House (Hugh Laurie) esboça sinais de ter sentimentos logo no primeiro episódio, quando trata um paciente que está preso a uma cadeira de rodas. O médico insiste que ele pode voltar a andar, mas ninguém dá crédito às suas opiniões. No final, Cuddy (Lisa Eldestein) tenta o tratamento proposto por House. O homem volta a andar, mas a médica e Wilson (Robert Sean Leonard) decidem não contar que deu certo, para que ele seja mais humilde em suas ações.
Nesta temporada, ele também sofre com o assédio de uma jovem paciente, vivida por Leighton Meester, que tenta a todo custo conquistá-lo durante dois ou três episódios. Outro personagem que causa problemas para o protagonista é Michael Tritter, que consegue enfraquecer a amizade de House e Wilson. Cameron e Chase começam uma relação em segredo, mas logo são descobertos.
O médico tem problemas para conseguir Vicodin, o que o deixa irritado. Cuddy restringe seu acesso ao remédio, depois que ele é acusado de posse ilegal de narcóticos. House enfrenta a Justiça e passa um curto período na reabilitação.
O final da temporada é voltado para o fim de sua equipe. Foreman (Omar Epps) não aguenta mais House e resolve que vai deixar o hospital. Chase (Jesse Spencer) é demitido. Cameron (Jennifer Morisson) também decide abandonar o time.
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