A quarta temporada é recheada de mudanças. Sem equipe, o médico é obrigado a contratar novos funcionários. Para isso, ele faz quase uma 'gincana' para testar seus candidatos. Chase (Jesse Spencer) e Cameron (Jennifer Morrison) continuam no Princeton-Plainsboro, mas Foreman (Omar Epps) agora trabalha em outro lugar, comandando sua própria equipe, ao melhor estilo House (Hugh Laurie) de ser. Como desobedece às ordens da diretora de seu novo local de trabalho, é demitido e obrigado a pedir para voltar para seu antigo posto.
House custa a escolher uma equipe e acaba contratando e demitindo vários funcionários em cada capítulo. No episódio Games, manda embora a médica Amber (Anne Dudek), que começa um relacionamento com James Wilson alguns capítulos depois. No episódio seguinte, já começa a tratar os pacientes com seu novo time, composto por Chris Taub (Peter Jacobson), Lawrence Kutner (Kal Penn) e Thirteen (Olivia Wilde).
No penúltimo episódio, House sofre um grave acidente de ônibus, que deixa dezenas de feridos. Ele aparece desorientado e coberto de sangue, sem conseguir lembrar-se de como isso aconteceu. Mais tarde, descobre que a namorada de Wilson, Amber, também estava no ônibus e está entre a vida e a morte. House e seu time tentam a todo custo fazer com que a médica sobreviva, mas ela acaba morrendo. Wilson fica desolado.
No último capítulo, House força sua memória para tentar lembrar porque ele e Amber estavam no mesmo ônibus. Bêbado na noite anterior ao acidente, um bartender pega as chaves do carro do médico para que ele não saia dirigindo. Com isso, House liga para que Wilson venha buscá-lo. Quem aparece é Amber. House pega um ônibus e a médica o segue para entregar sua bengala.
Enquanto força seu cérebro para lembrar-se do acidente, tem um ataque e acaba entrando em coma. Quando acorda, vê Cuddy ao seu lado. Além disso, Thirtheen descobre que sofre da doença de Huntington.
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