Logo de cara, Gregory House (Hugh Laurie) já é apresentado com a irreverência que vai marcar todas as demais temporadas. Por ser a primeira, tem muitos episódios marcantes. Entre eles, Maternidade, em que bebês são infectados por bactérias e o médico acaba precisando perder um deles para descobrir a cura. Sua primeira equipe é formada por Cameron (Jennifer Morrison), Chase (Jesse Spencer) e Foreman (Omar Epps).
Os métodos nada tradicionais para desvendar alguns diagnósticos causam polêmicas logo nos primeiros capítulos. Quando um bilionário começa a financiar o hospital, Cuddy (Lisa Eldestein) precisa defender a permanência do médico no Princeton-Plainsboro. Sofrendo com dores na perna, ele é desafiado a ficar sem tomar Vicodin(remédio que ele é viciado). Além disso, House também precisa lutar para que sua equipe não seja demitida.
House também consegue seu primeiro problema com a Justiça. No episódio Me Deixe Morrer, ele trata um músico de jazz com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), que pede para não passar por procedimentos de ressucitação. House, claro, o desobedece.
No episódio 21, Três Histórias, a ex-mulher do médico, Stacy (Sela Ward), aparece e pede que ele trate seu atual marido. Durante o capítulo, ele relembra como ficou manco de uma perna. House se diagnosticou com a 'morte' do músculo. Ao lado de Stacy consultou a Dra. Cuddy, que sugeriu amputar o membro.
O médico recusou e disse que desejava restaurar a circulação de sua perna, o que o salvou da amputação, mas o condenou a uma vida de dor. Durante a operação, Cuddy desobedeceu a uma das sugestões de House e retirou todo o tecido morto, sem amputar a perna, o que deixou o membro desfigurado e não resolveu o problema.
Essas e outras situações em que nenhum médico conseguiria solucionar se tornaram cada vez mais frequentes na jornada desse médico polêmico e irônico. Claro que sempre com sua equipe, o auxiliando (nem sempre concordando com os seus métodos).
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